Наприкінці XV століття в москві формується доктрина «третього Риму», і тамтешні князі починають активно «збирати землі», що раніше входили до Київської Русі.

Допомагали їм кримці, адже московія тоді була васалом Кримського Ханства.

Уже за результатами першої війни за володіння київським спадком король польський і Великий князь литовський Олександр, сподіваючись на «вічний» мир, визнав за московським правителем титул «Государя всієї Русі». Велике князівство Литовське втратило близько третини всієї своєї території і було серйозно послаблене, проте Київ вистояв і не потрапив до складу московської держави.

Попри мирну угоду, протистояння тривало. Перелом у ньому відбувся, зрештою, на полі бою. 6 серпня 1506 року біля Клецька, що в нинішній Білорусі, армія Великого князівства Литовського розбила кримських татар. Кримське Ханство капітулювало й зобов’язалося воювати проти московії.

Далі був наступ литвинів на князів Глинських, які контролювали третину держави та агітували за приєднання до москви; а також численні набіги кримських татар на землі московії.

Загнаний у кут князь Васілій III підписав у москві «вічний мир» із Великим князівством Литовським. Згідно з його умовами москва повертала Литві шість волостей, що були в неї відібрані, втрачаючи вихід до Дніпра. Також повинна була відпустити полонених, захоплених у цій та попередній війнах. Литва ж погодилась на виїзд до московії сепаратистів Глинських, їхніх родичів та прихильників в обмін на конфіскацію їхніх земель.

Але Васілій III не збирався виконувати підписану ним угоду, московське князівство використало припинення бойових дій для підготовки до нової війни.

У листопаді 1512 року московське військо рушило на Литву. Головний удар був спрямований на Смоленськ, який був в облозі тричі: у січні-лютому і вересні 1513 року, а також з травня по серпень 1514-го. Першого серпня місто капітулювало.

50-тисячне московське військо на чолі з князем Челяндіним пішло на Оршу. Там його зустріла 35-тисячна армія на чолі з великим гетьманом литовським князем Костянтином Острозьким, який зумів таємно переправити свої війська на правий берег Дніпра в ніч на 8 вересня 1514-го і завдав несподіваного удару противникові.

Московити втратили 30 тис. осіб убитими, у полон було взято командувача і вісім воєвод, захоплено значні трофеї. Втрати війська Великого Князівства Литовського становили близько 4 тис. осіб.

Наступ москви було зупинено. Битва під Оршею мала міжнародний резонанс, про неї сповістили спеціальні друковані брошури. Невідомий учасник битви, учень художника Лукаса Кранаха Старшого, створив полотно «Битва під Оршею», яке є однією з найкращих баталістичних картин доби Відродження. На честь перемоги в цій битві Костянтин Острозький збудував два православні храми. Вона показує, що в українців, литовців, поляків і білорусів протягом століть один історичний ворог — імперська московія. А разом наші народи можуть його ефективно перемагати.

Незабаром Литві вдалося повернути Мстиславль, Кричев та Дубровно. Також литовці разом із кримцями здійснили кілька нападів на Сіверщину. Мирні переговори, що тривали з 1517 року, не припинили воєнних дій.

У 1521 році війська Кримського ханства, Казанського ханства, ногайської орди і запорожців на чолі з Остафієм Дашкевичем одночасно вторглися в московію зі сходу та півдня. Були взяті Нижній Новгород, Владімір, Коломна, Рязань.

30 липня 1521 року союзницьке військо увійшло в москву. Бояри благали про мир, а татари розорювали і спалювали селища, захоплювали в полон мешканців.

Внаслідок «кримського смерчу» московський князь визнав свою залежність від кримського хана та погодився платити йому данину, яку раніше Москва платила ханам Золотої Орди. До речі, коли до Москви приїздило кримське посольство, то князь зустрічав його біля мурів, злізши з коня. Він навіть годував посольських коней вівсом зі своєї шапки. Такий принизливий звичай, що демонстрував васальну залежність московського князя, зберігався тривалий час. А данину виплачували ще довше. Її було скасовано тільки 1700 року, при Петрі I, з підписанням Константинопольського мирного договору.